Clopirin 75/100

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ:

• CLOPIRIN 75/100 được chỉ định để dự phòng thứ phát các biến cố huyết khối do xơ vữa ở bệnh nhân trưởng thành đang dùng cả clopidogrel và acid acetylsalicyclic (ASA). CLOPIRIN 75/100 là thuốc phối hợp liều cố định để tiếp tục điều trị trong:

Hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q) kể cả những bệnh nhân đang được đặt stent sau khi can thiệp mạch vành qua da.

Nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên trên bệnh nhân được điều trị nội khoa đủ điều kiện để dùng liệu pháp tiêu sợi huyết.

Xin xem thêm thông tin mục dược lực học.

LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG:

Cách dùng:

• Uống thuốc với một ly nước, có thể kèm với thức ăn hoặc không.
• Hàng ngày nên uống thuốc vào một giờ nhất định.

Liều lượng

Người lớn và người già:

Nên dùng CLOPIRIN 75/100 mỗi ngày 1 viên.

CLOPIRIN 75/100 được dùng sau khi đã khởi trị clopidogrel và ASA riêng lẻ.

• Trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q): thời gian điều trị tối ưu chưa được xác định chính thức. Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng ủng hộ việc sử dụng lên đến 12 tháng, và lợi ích tối đa được nhận thấy sau 3 tháng (xem Dược động học). Nếu ngưng dùng CLOPIRIN 75/100, bệnh nhân có thể vẫn được hưởng lợi khi tiếp tục dùng một trong hai thuốc kháng tiểu cầu.
• Trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên: nên bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt sau khi khởi phát triệu chứng và tiếp tục điều trị ít nhất 4 tuần. Lợi ích của sự phối hợp clopidogrel với ASA ngoài phạm vi 4 tuần chưa được nghiên cứu trong bệnh cảnh này (xem dược động học). Nếu ngưng dùng CLOPIRIN 75/100, bệnh nhân vẫn được hưởng lợi khi tiếp tục dùng một trong hai thuốc kháng tiểu cầu.

Nếu quên uống một liều:

• Trong vòng chưa quá 12 giờ sau giờ uống thuốc thường lệ: bệnh nhân nên dùng ngay một liều rồi sau đó uống liều kế tiếp vào giờ thường lệ.
• Nếu đã quá 12 giờ: bệnh nhân nên uống liều kế tiếp vào giờ thường lệ và không được tăng liều gấp đôi.

Trẻ em:

Tính an toàn và hiệu quả của CLOPIRIN 75/100 trên trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được chứng minh. CLOPIRIN 75/100 không được khuyên dùng trên các đối tượng này.

Suy thận: Không được dùng CLOPIRIN 75/100 trên bệnh nhân suy thận nặng (xem Chống chỉ định). Kinh nghiệm điều trị còn hạn chế trên bệnh nhân suy thận từ nhẹ đến trung bình (xem Cảnh báo và thận trọng). Do đó, phải thận trọng khi dùng CLOPIRIN 75/100 trên những bệnh nhân này.

Suy gan: Không được dùng CLOPIRIN 75/100 trên bệnh nhân suy gan nặng (xem Chống chỉ định). Kinh nghiệm điều trị còn hạn chế trên bệnh nhân có bệnh gan vừa phải vốn là đối tượng có cơ địa dễ chảy máu (xem Cảnh báo và thận trọng). Do đó, phải thận trọng khi dùng CLOPIRIN 75/100 trên những bệnh nhân này.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH:                                                                                          

Vì sự hiện diện của hai thành phần trong sản phẩm, chống chỉ định dùng CLOPIRIN 75/100 trong trường hợp:

• Quá mẫn với các thành phần hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào được liệt kê.
• Suy gan nặng.
• Xuất huyết bệnh lý đang hoạt động như loét dạ dày – tá tràng hoặc xuất huyết nội sọ.

Ngoài ra, vì có sự hiện diện của ASA, nên thuốc cũng bị chống chỉ định trong:

• Quá mẫn với thuốc kháng viêm không-steroid (NSAIDs) và hội chứng hen, viêm mũi, và pô-lýp mũi. Bệnh nhân có bệnh lý dưỡng bào từ trước, mà việc sử dụng acid acetylsalicylic ở họ có thể gây ra phản ứng quá mẫn nặng (bao gồm sốc tuần hoàn với triệu chứng đỏ bừng, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh và buồn nôn).
• Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút).
• Ba tháng cuối thai kỳ (xem Phụ nữ có thai và cho con bú).

 CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG:

Chảy máu và rối loạn huyết học:

Vì nguy cơ chảy máu và các phản ứng bất lợi về huyết học, nên xem xét thực hiện ngay xét nghiệm đếm số lượng tế bào máu và/ hoặc các xét nghiệm thích hợp khác mỗi khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng gợi ý xuất huyết trong quá trình điều trị (xem Tác dụng không mong muốn). Vì là thuốc kháng tiểu cầu kép, nên thận trọng khi dùng CLOPIRIN 75/100 trên bệnh nhân có thể bị tăng nguy cơ chảy máu do chấn thương, phẫu thuật hoặc các tình trạng bệnh lý khác và trên bệnh nhân đang điều trị với các thuốc NSAIDs khác, bao gồm thuốc ức chế COX-2, heparin, thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa, các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs), thuốc tiêu sợ huyết hoặc các thuốc kết hợp với tăng nguy cơ xuất huyết như là pentoxifylline (xem Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác). Phải theo dõi kỹ mọi dấu hiệu xuất huyết trên bệnh nhân, kể cả chảy máu ẩn, đặc biệt là trong những tuần đầu điều trị và/ hoặc sau các thủ thuật hoặc phẫu thuật tim xâm lấn. Việc đồng thời sử dụng CLOPIRIN 75/100 với các thuốc kháng đông khác không được khuyến nghị vì có thể làm tăng cường độ chảy máu (xem Tương tác, tương kỵ với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ và nha sĩ rằng mình đang dùng CLOPIRIN 75/100 trước khi lên lịch phẫu thuật và trước khi dùng bất cứ một thuốc mới nào. Khi cân nhắc phẫu thuật lựa chọn, nên xem lại nhu cầu của liệu pháp kháng tiểu cầu kép và xem xét sử dụng một thuốc kháng tiểu cầu đơn độc. Nếu bệnh nhân phải tạm thời ngưng dùng liệu pháp kháng tiểu cầu, nên ngưng dùng thuốc CLOPIRIN 75/100 7 ngày trước khi phẫu thuật.

CLOPIRIN 75/100 kéo dài thời gian chảy máu và nên thận trọng khi dùng trên bệnh nhân có các sang thương có xu hướng chảy máu (đặc biệt là xuất huyết tiêu hóa và nội nhãn cầu).

Cũng nên báo cho bệnh nhân biết rằng khi uống CLOPIRIN 75/100 thì phải mất một thời gian dài hơn thường lệ máu mới ngưng chảy, và họ nên báo cho bác sĩ biết mọi xuất huyết khác thường (vị trí và thời gian).

Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối: (TTP=thrombotic thrommbocytopenic purpura):

TTP cũng được báo cáo trong một số rất hiếm trường hợp sau khi dùng clopidrogrel, đôi khi sau một phơi nhiễm ngắn. Đặc điểm của tình trạng bệnh lý này là giảm tiểu cầu và thiếu máu tán huyết do bệnh lý vi mạch kết hợp với các dấu hiệu thần kinh, rối loạn chức năng thận hoặc sốt. TTP là một bệnh tiềm năng tử vong cần điều trị kịp thời, kể cả lọc huyết tương.

Bệnh máu khó đông mắc phải:

Bệnh máu khó đông mắc phải đã được báo cáo sau khi dùng clopidogrel. Trong trường hợp kéo dài thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần được phân lập xác định đi kèm hoặc không kèm chảy máu, cần cân nhắc đến bệnh máu khó đông mắc phải. Bệnh nhân có chẩn đoán xác định của bệnh máu khó đông mắc phải cần được xử lý và điều trị bởi các chuyên gia, và nên ngưng sử sụng clopidogrel.

Cơn thiếu máu thoáng qua hoặc đột quỵ gần đây:

Trên bệnh nhân gần đây bị thiếu máu cục bộ não thoáng qua hoặc đột quỵ có nguy cơ cao tái phát tai biến thiếu máu cục bộ, phối hợp ASA và clopidogrel được chứng minh là làm tăng xuất huyết nặng. Do đó, việc phối hợp thuốc như thế cần được thực hiện thận trọng ngoài những tình huống lâm sàng mà phối hợp thuốc đã được chứng minh là có lợi.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19):

Dược di truyền học: Ở những bệnh nhân có chuyển hóa CYP2C19 kém, clopidogrel ở liều khuyến cáo ít tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và có đáp ứng chức năng tiểu cầu nhỏ hơn. Đã có các xét nghiệm để xác định kiểu gen CYP2C19 ở bệnh nhân.

Vì clopidogrel đã được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính một phần nhờ CYP2C19, việc sử dụng các thuốc ức chế hoạt tính của men này dự kiến sẽ làm giảm nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel. Mối liên quan lâm sàng của sự tương tác này không rõ ràng. Để thận trọng, không nên sử dụng đồng thời các thuốc ức chế CYP2C19 mạnh hoặc trung bình ((xemTtương tác, tương kỵ với các thuốc khác và các dạng tương tác khác và Dược động học).

Chất nền (CYP2C8):

Nên thận trọng ở những bệnh nhân điều trị đồng thời clopidogrel và các thuốc chuyển hóa bởi CYP2C8 (xem Tương tác, tương kỵ với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

Phản ứng chéo giữa những thienopyridines:

Bệnh nhân nên được đánh giá tiền sử quá mẫn cảm với các thienopyridines (như clopidogrel, ticlopidin, prasugrel) do phản ứng chéo giữa thienopyridines đã được ghi nhận (xem Tác dụng không mong muốn). thienopyridines có thể gây nên các phản ứng dị ứng từ nhẹ đến nặng như phát ban da, phù mạch hoặc phản ứng chéo về huyết học như giảm tiểu cầu hoặc giảm bạch cầu. Bệnh nhân phát triển phản ứng dị ứng trước đây và/ hoặc phản ứng huyết học với một thienopyridine có thể tăng nguy cơ phát triển một phản ứng tương tự hoặc khác với một thienopyridine khác. Theo dõi các dấu hiệu quá mẫn cảm ở những bệnh nhân đã biết là bị dị ứng với thienopyridine được khuyến nghị.

Thận trọng cần thiết vì có ASA:

• Trên bệnh nhân có tiền sử hen suyễn hoặc rối loạn dị ứng, vì họ có nguy cơ cao phản ứng quá mẫn.
• Trên bệnh nhân thống phong (gút) vì liều thấp ASA làm tăng nồng độ urat.
• Trên trẻ em dưới 18 tuổi, vì có thể có sự kết hợp giữa ASA và hội chứng Reye. Hội chứng Reye là bệnh rất hiếm gặp nhưng có thể gây tử vong.
• Thuốc nên được sử dụng dưới sự giám sát chặt chẽ ở bệnh nhân bị thiếu hụt men glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) do nguy cơ tán huyết (Xem tác dụng không mong muốn).
• Rượu có thể tăng nguy cơ tổn thương đường tiêu hóa khi dùng kèm với ASA. Bệnh nhân nên được tư vấn về nguy có tổn thương và xuất huyết đường tiêu hóa khi dùng clopidogrel kèm ASA chung với rượu, đặc biệt nếu uống dài ngày hoặc nghiện rượu nặng (xem Tương tác, tương kỵ với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

Đường tiêu hóa:

Nên thận trọng khi dùng CLOPIRIN 75/100 trên bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày hoặc xuất huyết dạ dày – tá tràng hoặc có các triệu chứng ở đường tiêu hóa trên nhẹ vì đó có thể là loét dạ dày và có thể dẫn đến xuất huyết dạ dày, các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra ở đường tiêu hóa bao gồm đau dạ dày, ợ nóng, buồn nôn, ói mửa, và xuất huyết tiêu hóa. Mặc dù những triệu chứng không quan trọng ở đường tiêu hóa trên như khó tiêu, thường gặp và có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong khi điều trị, bác sĩ nên cảnh báo các dấu hiệu của loét và xuất huyết, ngay cả khi không có triệu chứng tiêu hóa trước đó. Nên báo cho bệnh nhân biết các dấu hiệu và triệu chứng của các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa và cần phải làm gì nếu chúng xảy ra (Xem tác dụng không mong muốn).

 

TRƯỜNG HỢP CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ:

Phụ nữ có thai

• Hiện không có dữ liệu lâm sàng về phơi nhiễm với Clopidogrel/ASA trong thai kỳ. Không nên dùng CLOPIRIN 75/100 trong ba tháng đầu và ba tháng giữa thai kỳ trừ khi tình trạng lâm sàng của thai phụ đòi hỏi cần điều trị với Clopidogrel/ASA.
• Vì sự hiện diện của ASA, CLOPIRIN 75/100 bị chống chỉ định trong ba tháng cuối thai kỳ.
• Clopidogrel: vì không có đủ dữ liệu về việc phơi nhiễm clopidogrel trên phụ nữ có thai, tốt hơn là không nên sử dụng clopidogrel trong suốt thai kỳ như một biện pháp phòng ngừa. Nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác dụng nguy hại trực tiếp hoặc gián tiếp nào đến quá trình mang thai, sự phát triển phôi/thai nhi, sự sinh nở hoặc phát triển sau khi sinh.

Phụ nữ cho con bú

• Không rõ clopidogrel có được tiết vào sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy có sự bài tiết của clopidogrel vào trong sữa. ASA được biết là tiết vào sữa mẹ với những lượng hạn chế. Nên ngưng không cho con bú trong thời gian điều trị với CLOPIRIN 75/100.

Khả năng sinh sản:

• Không có dữ liệu về khả năng sinh sản với Clopidogrel/ASA. Không có bằng chứng clopidogrel ảnh hưởng đến khả năng sinh sản trong các nghiên cứu trên động vật. Không rõ liệu ASA có ảnh hưởng đến sinh sản hay không.

 ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC:

CLOPIRIN 75/100 không ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc. Tuy nhiên cần lưu ý, chóng mặt, đau đầu, choáng có thể gặp phải trong khi dùng thuốc, mặc dù hiếm khi xảy ra.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ VỚI CÁC THUỐC KHÁC VÀ CÁC DẠNG TƯƠNG TÁC KHÁC:

Thuốc liên quan đến nguy cơ xuất huyết:

Nguy cơ xuất huyết tăng cao do tác động hỗ trợ tiềm năng. Nên thận trọng đối với việc dùng cùng lúc các thuốc liên quan đến nguy cơ xuất huyết (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng).

Thuốc kháng đông dạng uống:

Việc sử dụng đồng thời CLOPIRIN 75/100 với thuốc kháng đông dạng uống. Không được khuyến nghị vì có thể làm tăng mức độ chảy máu (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng). Mặc dù việc sử dụng clopidogrel 75 mg/ ngày không làm thay đổi dược động học của S-warfarin hoặc chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) ở những bệnh nhân điều trị dài ngày, dùng đồng thời clopidogrel với warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu do các tác dụng không phụ thuộc trên sự cầm máu.

Thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa:

Nên thận trọng khi dùng CLOPIRIN 75/100 trên bệnh nhân đang điều trị đồng thời với thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng).

Heparin:

Trong một nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên người khỏe mạnh, clopidogrel không nhất thiết làm thay đổi liều heparin hoặc ảnh hưởng đến tác dụng của heparin trên sự đông máu. Dùng chung với heparin không ảnh hưởng gì đến sự ức chế kết tập tiểu cầu do clopidogrel gây ra. Có thể có một tương tác dược học giữa Clopidogrel/ASA và heparin, dẫn đến tăng nguy cơ chảy máu. Do đó, phải thận trọng khi đồng thời sử dụng (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng).

Thuốc tiêu sợi huyết:

Độ an toàn khi sử dụng đồng thời clopidogrel, thuốc tiêu sợi huyết đặc hiệu hoặc không đặc hiệu với fibrin, và heparin đã được đánh giá trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. Tỷ lệ mới mắc của xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng tương tự như tỷ lệ này đã quan sát được khi dùng chung các thuốc tiêu sợi huyết và heparin với ASA (xem Tác dụng không mong muốn). Độ an toàn của việc đồng thời sử dụng Clopidogrel/ASA với các thuốc tiêu sợi huyết khác chưa được chứng minh và nên thận trọng khi dùng chung (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng).

Thuốc NSAIDs:

Sử dụng đồng thời clopidogrel và naproxen làm tăng nguy cơ chảy máu trên đường tiêu hóa. Do đó, không nên dùng chung với các thuốc NSAIDs kể cả các thuốc ức chế COX-2 (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng).

Dữ liệu thực nghiệm gợi ý rằng ibuprofen có thể ức chế tác dụng của aspirin liều thấp trên sự kết tập tiểu cầu khi chúng được sử dụng đồng thời. Tuy nhiên, những hạn chế của những dữ liệu này và sự thiếu chắc chắn khi ngoại suy các số liệu ex vivo sang tình huống lâm sàng hàm ý rằng không thể đưa ra một kết luận chắc chắn đối với việc sử dụng ibuprofen thường xuyên, và không có tác dụng có ý nghĩa lâm sàng nào được xem là có thể do việc thỉnh thoảng sử dụng ibuprofen (dược lực học).

Metamizole:

Metamizole có thể làm giảm tác động của ASA trên sự kết tập tiểu cầu khi dùng đồng thời. Do đó, nên thận trọng đối với sự kết hợp này ở những bệnh nhân dùng liều thấp ASA để bảo vệ tim.

SSRIs:

Vì SSRIs ảnh hưởng hoạt hóa tiểu cầu và tăng nguy cơ chảy máu, nên thận trọng khi dùng SSRIs với clopidogrel.

Các điều trị khác khi dùng đồng thời với clopidogrel:

Vì clopidogrel được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính một phần nhờ CYP2C19, việc sử dụng những thuốc ức chế hoạt tính của men này dự kiến sẽ làm giảm nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel. Liên quan lâm sàng của tương tác này chưa chắc chắn. Để thận trọng, không nên sử dụng đồng thời những thuốc ức chế CYP2C19 mạnh hoặc trung bình (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng, Dược động học).

Những thuốc ức chế mạnh và trung bình thụ thể CYP2C19 gồm có, ví dụ: omeprazole, esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazepine và enfavirenz.

Thuốc ức chế bơm proton (PPI):

Omeprazole 80 mg dùng một lần mỗi ngày hoặc dùng đồng thời với clopidogrel hoặc cách 12 giờ giữa các lần dùng của 2 thuốc làm giảm sự tiếp xúc của chất chuyển hóa có hoạt tính là 45% (liều tải) và 40% (liều duy trì). Sự sụt giảm này liên quan đến sự giảm sút 39% (liều tải) và 21% (liều duy trì) của ức chế kết tập tiểu cầu. Esomerazole dự kiến có tương tác tương tự với clopidogrel.

Các dữ liệu không nhất quán về di chứng lâm sàng của tương tác dược động học (PK)/ dược lực học (PD) và các biến cố tim mạch chính đã được ghi nhận từ cả hai loại nghiên cứu lâm sàng và nghiên cứu quan sát. Để thận trọng, không nên sử dụng chung với omeprazole và esomeprazole (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng).

Sự giảm sút ít rõ rệt của việc tiếp xúc các chất chuyển hóa được quan sát thấy với pantoprazole và lansoprazole. Nồng độ huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính giảm 20% (liều tải) và 14% (liều duy trì) trong quá trình điều trị đồng thời với pantoprazole 80 mg 1 lần mỗi ngày. Điều này có liên quan đến việc suy giảm ức chế kết tập tiểu cầu trung bình tương ứng là 15% và 11%. Các kết quả này chỉ ra rằng clopidogrel có thể dùng chung với pantoprazole.

Không có bằng chứng cho thấy các thuốc khác làm giảm acid dạ dày như thuốc ức chế H2 hoặc các thuốc kháng acid gây cản trở hoạt tính kháng tiểu cầu của clopidogrel.

Các thuốc khác:

Một số nghiên cứu lâm sàng khác đã được thực hiện với clopidogrel và các thuốc dùng chung khác để khảo sát tiềm năng tương tác dược lực học và dược động học. Không thấy bất kỳ tương tác dược lực học có ý nghĩa nào khi dùng chung clopidogrel với atenolol, nifedipine hoặc cả atenolol và nifedipine. Hơn nữa hoạt tính dược lực học của clopidogrel không bị ảnh hưởng đáng kể bởi việc dùng chung với phenobarbital, hoặc estrogen.

Dược động học của digoxin hoặc theophylline không thay đổi khi được dùng chung với clopidogrel. Thuốc kháng acid không làm thay đổi mức độ hấp thu clopidogrel cho thấy tăng phơi nhiễm repaglinide ở người tình nguyện khỏe mạnh. Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng sự tăng phơi nhiễm repaglinide là do ức chế CYP2C8 bởi sự chuyển hóa glucuronide của clopidogrel. Do nguy cơ nồng độ huyết tương tăng, việc sử dụng đồng thời clopidogrel và các thuốc đã bị loại bỏ trước đó bởi sự chuyển hóa qua CYP2C8 (ví dụ: repaglinide, paclitaxel) cần nên thận trọng (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng).

Các thuốc khác dùng cùng lúc với ASA:

Các tương tác với ASA đã được báo cáo với các thuốc sau đây:

Thuốc lợi niệu urat (probenecid, benzbromarone, hoặc sulfinpyrazone): cần thận trọng vì ASA có thể ức chế tác dụng của thuốc lợi niệu urat thông qua sự cạnh tranh thải trừ acid uric.

Methotrexat: vì sự hiện diện của ASA, nên thận trọng khi dùng methotrexat ở liều cao hơn 20 mg/ tuần cùng với CLOPIRIN 75/100, vì nó có thể ức chế sự thanh thải methotrexat ở thận, dẫn đến độc tính tuỷ xương.

Tenofovir: việc dùng đồng thời tenofovir disoproxil fumarate và NSAIDs có thể làm tăng nguy cơ suy thận.

Acid Valproic: dùng đồng thời salicylate và acid valproic có thể làm giảm protein gắn kết với thụ thể chuyển hóa acid valproic làm tăng nồng độ tổng và tự do của acid valproic trong huyết tương.

Vaccine thủy đậu: các bệnh nhân được khuyến nghị không nên dùng salicylate trong khoảng 6 tuần sau khi tiêm ngừa vaccine thủy đậu. Một số trường hợp xảy ra hội chứng Reye sau khi sử dụng salicylate khi nhiễm thủy đậu (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng).

Acetazolamide: khuyến nghị thận trọng khi dùng đồng thời salicylate với acetazolamide vì có sự tăng nguy cơ nhiễm toan chuyển hóa.

Nicorandil: ở bệnh nhân sử dụng đồng thời nicorandil và NSAIDs bao gồm ASA và LAS, có sự gia tăng nguy cơ của các biến chứng nặng như loét, thủng dạ dày tá tràng hoặc xuất huyết.

Các tương tác khác với ASA: các tương tác với liều cao (kháng viêm) của ASA cũng đã được báo cáo với những thuốc sau đây: thuốc ức chế men chuyển (ACEi), phenytoin, thuốc chẹn bêta, thuốc lợi tiểu, và các thuốc hạ đường huyết dạng uống.

Rượu: rượu có thể tăng nguy cơ tổn thương đường tiêu hóa khi dùng kèm với ASA. Bệnh nhân nên được tư vấn về nguy có tổn thương và xuất huyết đường tiêu hóa khi dùng clopidogrel kèm ASA chung với rượu, đặc biệt nếu uống dài ngày hoặc nghiện rượu nặng (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng).

• Dùng CLOPIRIN 75/100 cùng với thức ăn hoặc thức uống: CLOPIRIN 75/100 có thể dùng khi đang ăn hoặc không ăn.
• Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN:

Độ an toàn của clopidogrel đã được đánh giá trên hơn 42.000 bệnh nhân tham gia vào các nghiên cứu lâm sàng, bao gồm hơn 30.000 bệnh nhân đã được điều trị với clopidogrel kèm với ASA, và hơn 9.000 bệnh nhân được điều trị 1 năm trở lên. Những phản ứng bất lợi có ý nghĩa lâm sàng được nhận thấy trong bốn nghiên cứu lớn, nghiên cứu CAPRIE (một nghiên cứu so sánh clopidogrel đơn độc với ASA) và các nghiên cứu CURE, CLARITY và COMMIT (các nghiên cứu so sánh clopidogrel kèm ASA với ASA đơn độc) được bàn luận dưới đây. Nhìn chung, clopidogrel 75 mg/ ngày tương tự như ASA 325 mg/ngày trong nghiên cứu bất kể tuổi tác, giới tính và chủng tộc. Ngoài kinh nghiệm từ các nghiên cứu lâm sàng, và các phản ứng bất lợi cũng đã được bệnh nhân tự thông báo.

Chảy máu là phản ứng được báo cáo nhiều nhất trong các nghiên cứu lâm sàng cũng như trong kinh nghiệm hậu mãi, mà phần lớn là được báo cáo trong tháng đầu điều trị.

Trong nghiên cứu CAPRIE, trên bệnh nhân được điều trị với clopidogrel hoặc ASA, tỷ lệ mới mắc chung của bất kỳ xuất huyết nào là 9,3%. Tỷ lệ mới mắc của các trường hợp nặng tương tự nhau giữa clopidogrel và ASA.

Trong nghiên cứu CURE, không thấy có xuất huyết nặng quá mức khi dùng clopidgrel kèm với ASA trong vòng 7 ngày sau mổ bắc cầu động mạch vành trên bệnh nhân ngưng dùng thuốc hơn 5 ngày trước mổ. Trên bệnh nhân vẫn điều trị thuốc trong vòng 5 ngày trước khi mổ bắc cầu động mạch vành, tỷ lệ tai biến là 9,6% đối với clopidogrel kèm ASA, và 6,3% đối với giả dược kèm ASA.

Trong nghiên cứu CLARITY, có sự gia tăng chung về tỷ lệ xuất huyết ở nhóm clopidogrel kèm ASA so với nhóm dùng ASA đơn độc. Tỷ lệ mới mắc xuất huyết nặng tương tự nhau giữa hai nhóm. Kết quả này nhất quán ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân được xác định theo các đặc trưng ban đầu, và loại liệu pháp tiêu fibrin hoặc heparin.

Trong nghiên cứu COMMIT, tỉ lệ chung của xuất huyết nặng ngoài não hoặc xuất huyết não đều thấp và tương tự nhau ở hai nhóm

Các phản ứng bất lợi xảy ra với clopidogrel đơn trị, với ASA đơn trị hoặc với clopidogrel kết hợp với ASA hoặc trong các nghiên cứu lâm sàng, hoặc do bệnh nhân tự thông báo được trình bày trong bảng sau:

tần suất của chúng được định nghĩa bằng qui ước sau đây: thường gặp (≥ 1/100 và < 1/10); ít gặp (≥ 1/1000 và <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 và < 1/1.000); rất hiếm (< 1/10.000), không rõ (không thể ước ước lượng từ số liệu hiện có). Trong mỗi hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự mức trầm trọng giảm dần).

Hệ cơ quan	Thường gặp thường gặp (≥ 1/100 và < 1/10)	Ít gặp (≥ 1/1000 và <1/100)	Hiếm gặp (≥1/10.000 và < 1/1.000)	Rất hiếm (< 1/10.000), không rõ
Rối loạn máu và hệ bạch huyết		Giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính	Giảm bạch cầu trung tính, kể cả giảm bạch cầu trung tính nặng,	Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng), suy tủy xương*, thiếu máu bất sản, thiếu máu toàn dòng, thiếu máu 2 dòng, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu nặng, bệnh máu khó đông mắc phải type A, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu, thiếu máu tán huyết ở bệnh nhân thiếu hụt men glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6DP) * (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng).
Rối loạn tim				Hội chứng Kounis (đau thắt ngực do co thắt dị ứng/ nhồi máu cơ tim do dị ứng) trong bối cảnh phản ứng quá mẫn do acid acetylsalicylic* hoặc clopidogrel*
Rối loạn hệ miễn dịch				Sốc phản vệ*, bệnh huyết thanh, phản ứng phản vệ, phản ứng quá mẫn chéo giữa các thuốc trong nhóm thienopyridines (như ticlopidine, prasugrel) (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng)**, tăng nặng triệu chứng dị ứng hoặc dị ứng thức ăn*
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng				Hạ đường huyết*, thống phong (gút) (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng)
Rối loạn tâm thần				Ảo giác, lú lẫn
Rối loạn hệ thần kinh		Xuất huyết nội sọ (một số trường hợp được báo cáo kết cục tử vong, đặc biệt ở người già), nhức đầu, dị ứng, choáng váng
Rối loạn mắt		Chảy máu mắt (kết mạc, nhãn cầu, võng mạc)
Rối loạn tai và mê đạo			Chóng mặt	Mất thính lực* hoặc ù tai*
Rối loạn mạch máu	Tụ máu			Xuất huyết nặng, xuất huyết vết mổ, viêm mạch (bao gồm ban xuất huyết Henoch-Schonlein), hạ huyết áp
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất	Chảy máu cam			Xuất huyết đường hô hấp (ho ra máu, xuất huyết phổi), co thắt phế quản, viêm phổi kẽ, viêm phổi, phù phổi không do tim với việc sử dụng lâu dài và trong bối cảnh phản ứng quá mẫn cảm do ASA, viêm phổi tăng bạch cầu eosin
Rối loạn dạ dày-ruột	Xuất huyết tiêu hóa, tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu	Loét dạ dày và loét tá tràng, viêm dạ dày, ói mửa, buồn nôn, táo bón, đầy hơi	Xuất huyết sau phúc mạc	Xuất huyết đường tiêu hóa và sau phúc mạc với kết cục tử vong, viêm tụy, rối loạn đường tiêu hóa trên (viêm thực quản, loét thực quản, thủng dạ dày, viêm dạ dày ăn mòn, viêm tá tràng ăn mòn, ung loét hoặc thủng dạ dày – tá tràng)*, rối loạn đường tiêu hóa dưới (ung loét ruột non (hỗng tràng, hồi tràng) và ruột già (trực tràng, ruột già), viêm đại tràng và thủng ruột)*, các triệu chứng đường tiêu hóa trên * như đau dạ dày (xem Cảnh báo và thận trọng khi sử dụng), những phản ứng đường tiêu hóa liên quan ASA có thể hoặc không liên hệ với xuất huyết, và có thể xảy ra ở bất kỳ liều nào của acid acetylsalicylic và ở bệnh nhân có hoặc không có triệu chứng cảnh báo hoặc tiền sử trước đây của các biến cố tiêu hóa nghiêm trọng*. Viêm đại tràng (kể cả viêm loét đại tràng hoặc viêm đại tràng tế bào lympho), viêm miệng, viêm tụy cấp trong bệnh cảnh phản ứng quá mẫn cảm do acid acetylsalicylic*
Rối loạn gan mật				Suy gan cấp, tổn thương gan, chủ yếu tế bào gan*, viêm gan, tăng men gan, xét nghiệm chức năng gan bất thường*, viêm gan mãn tính.
Rối loạn da và mô dưới da	Bầm máu	Nổi mẩn, ngứa, chảy máu dưới da (ban xuất huyết)		Viêm da bọng nước (hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens Johnson, hồng ban đa dạng, hội chứng ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính AGEP), phù mạch, hội chứng quá mẫn do thuốc, phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ưa acid và những triệu chứng toàn thân (DRESS), hồng ban nổi mẫn hoặc tróc vảy, mề đay đỏ, chàm, lichen phẳng, ban thuốc cố định*
Rối loạn ngực và hệ sinh sản			Chứng vú to (nữ hóa tuyến vú)
Rối loạn cơ xương và mô liên kết				Xuất huyết cơ – xương (tràn máu trong khớp), viêm khớp, đau khớp, đau cơ
Rối loạn thận và đường tiểu		Tiểu máu		Suy thận*, suy thận cấp (đặc biệt trên bệnh nhân sẵn có suy thận, suy tim mất bù, hội chứng thận hư hoặc điều trị cùng lúc với thuốc lợi tiểu) *, viêm cầu thận, tăng creatinine máu
Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ	Chảy máu tại chỗ tiêm			Sốt, phù
Xét nghiệm		Thời gian chảy máu kéo dài, giảm số lượng bạch cầu trung tính, giảm số lượng tiểu cầu

^* “không rõ” tương ứng với thông tin được báo cáo trong các tài liệu đã được công bố đối với ASA.

^**“không rõ” tương ứng với thông tin được báo cáo với clopidogrel.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Clopidogrel

Theo dõi định kỳ các thông số các dấu hiệu thiếu máu, hemoglobin, hematocrit trong quá trình điều trị bằng clopidogrel.

Thay huyết tương cấp cứu trong trường hợp xuất huyết giảm tiểu cầu.

Acid acetylsalicylic

ADR trên hệ thần kinh trung ương có thể hồi phục hoàn toàn trong vòng 2 – 3 ngày sau khi ngừng thuốc. Nếu có các triệu chứng chóng mặt, ù tai, giảm thính lực hoặc thương tổn gan, phải ngừng thuốc. Ở người cao tuổi, nên điều trị với liều ASA thấp nhất có hiệu lực và trong thời gian ngắn nhất có thể được. Điều trị sốc phản vệ do ASA với liệu pháp giống như khi điều trị các phản ứng phản vệ cấp tính. Adrenalin là thuốc chọn lọc và thường kiểm soát dễ dàng chứng phù mạch và mày đay.

Thông báo NGAY cho bác sĩ HOẶC DƯỢC SĨ những phản ứng có hại gặp phải khi sử dụng thuốc

 QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ:

Clopidogrel:

Quá liều sau khi uống clopidogrel có thể làm kéo dài thời gian chảy máu và các biến chứng xuất huyết sau đó. Cần xem xét điều trị thích hợp nếu thấy chảy máu.

Chưa tìm thấy chất giải độc cho hoạt tính dược lý của clopidgrel. Nếu cần điều trị ngay tình trạng kéo dài thời gian chảy máu, có thể truyền tiểu cầu để đảo ngược tác dụng của clopidogrel.

ASA:

Các triệu chứng sau đây kết hợp với ngộ độc mức trung bình: choáng váng, nhức đầu, ù tai, lú lẫn và các triệu chứng tiêu hóa (buồn nôn, ói mửa và đau dạ dày).

Khi ngộ độc nặng, sẽ xảy ra các rối loạn nghiêm trọng thăng bằng kiềm – toan. Tăng thông khí lúc ban đầu dẫn đến nhiễm kiềm hô hấp. Sau đó là nhiễm toan hô hấp do hệ quả của tác dụng ức chế trên trung khu hô hấp. Nhiễm toan chuyển hóa cũng xuất hiện do sự hiện diện của salicylat. Vì ngộ độc ở trẻ em, trẻ còn bú và trẻ mới biết đi thường chỉ gặp ở giai đoạn muộn, nên chúng thường bước vào gia đoạn nhiễm toan.

Các triệu chứng sau đây cũng có thể xuất hiện: tăng thân nhiệt và đổ mồ hôi, dẫn đến mất nước, kích động, co giật, ảo giác và hạ đường huyết. Ức chế hệ thần kinh có thể dẫn đến hôn mê, trụy tim mạch, và ngừng thở. Liều tử vong của ASA là 25 – 30g. Nồng độ salicylate trong huyết tương cao hơn 300 mg/l (1,67mmo/l) gợi ý ngộ độc.

Quá liều đối với liều kết hợp cố định ASA/clopidogrel có thể dẫn tới tăng xuất huyết và biến chứng của chảy máu tiếp theo sau do hoạt tính dược học của clopidogrel và ASA.

Phù phổi không do tim có thể xảy ra khi quá liều ASA cấp tính và mãn tính. (xem Tác dụng không mong muốn).

Nếu bệnh nhân đã uống một liều độc, cần phải cho nhập viện. Nếu ngộ độc ở mức trung bình có thể gây ói; nếu thất bại thì chỉ định rửa dạ dày. Sau đó, cho dùng than hoạt (chất hấp phụ) và natri sulphat (thuốc nhuận trường). Nên chỉ định kiềm hóa nước tiểu (250 mmol natri bicarbonat trong 3 giờ) đồng thời theo dõi pH nước tiểu. Thẩm phân máu là điều trị được ưa chuộng đối với ngộ độc nặng. Nên điều trị triệu chứng đối với các dấu hiệu khác của ngộ độc.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC:

Nhóm dược lý: Thuốc kháng tiểu cầu.

Mã ATC: B01AC30

Clopidogrel

Clopidogrel là một tiền chất, một trong những chất chuyển hóa của nó là chất ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel phải được các men CYP450 chuyển hóa để tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính ức chế sự kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel ức chế chọn lọc sự kết gắn của adenosin diphosphat (ADP) với thụ thể P2Y₁₂ của nó trên tiểu cầu và qua đó ức chế sự hoạt hóa phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa qua trung gian ADP, nhờ vậy ức chế sự kết tập tiểu cầu. Vì sự kết gắn không thể đảo ngược được, nên những tiểu cầu này bị ảnh hưởng trong cả quãng đời còn lại của chúng (khoảng 7-10 ngày) và sự hồi phục chức năng tiểu cầu bình thường xảy ra ở một tốc độ phù hợp với sự chu chuyển tiểu cầu. Sự kết tập tiểu cầu do các chất chủ vận không phải ADP gây ra cũng bị ức chế bởi tác dụng chẹn sự khuếch đại hoạt tính tiểu cầu do ADP được phóng thích gây ra.

Vì chất chuyển hóa có hoạt tính được hình thành bởi các men CYP450, mà một số trong đó có tính đa hình hoặc là đối tượng bị ức chế bởi các thuốc khác, nên không phải bệnh nhân nào cũng có sự ức chế tiểu cầu thỏa đáng.

Những liều clopidogrel 75 mg/ngày lặp lại nhiều lần gây nên sự ức chế rõ rệt đối với sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra từ ngày đầu tiên; tác dụng này tăng dần và đạt trạng thái ổn định trong khoảng từ ngày 3 đến ngày 7. Ở trạng thái ổn định, mức ức chế trung bình được nhận thấy với liều 75 mg/ngày vào khoảng 40% đến 60%. Sự kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu dần dần trở về trị số ban đầu trong vòng 5 ngày sau khi ngưng điều trị.

Acid acetylsalicylic

Acid acetylsalicylic ức chế kết tập tiểu cầu bằng sự ức chế không đảo ngược được của prostaglandin cyclooxygenase và vì vậy ức chế sự sản sinh thromboxan A₂ một chất gây kết tập tiểu cầu và co mạch. Tác dụng này kéo dài suốt quãng đời của tiểu cầu.

Số liệu thực nghiệm gợi ý rằng ibuprofen có thể ức chế tác dụng của aspirin liều thấp trên sự kết tập tiểu cầu khi chúng được dùng cùng lúc với nhau. Trong một nghiên cứu, khi một liều duy nhất ibuproten 400mg được uống trong vòng 8 giờ trước hoặc trong vòng 30 phút ngay sau khi uống 81mg aspirin phóng thích nhanh, thì ASA giảm tác dụng trên sự hình thành thromboxan hoặc kết tập tiểu cầu. Tuy nhiên, điểm hạn chế của những số liệu này và sự thiếu chắc chắn khi suy diễn số liệu ex vivo sang tình huống lâm sàng hàm ý rằng không thể rút ra kết luận dứt khoát về việc sử dụng ibuprofen thường xuyên, và không có tác dụng có ý nghĩa lâm sàng nào được xem là có khả năng do thỉnh thoảng sử dụng ibuprofen.

Trẻ em

Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã bãi bỏ việc bắt buộc phải đệ trình kết quả nghiên cứu với CLOPIRIN 75/100 trên tất cả các phân nhóm của trẻ em trong điều trị xơ vữa động mạch vành. Xem thông tin về việc sử dụng cho trẻ em ở mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc.

 ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC:

Clopidogrel:
Hấp thu: Sau các liều uống duy nhất và lặp lại 75 mg/ngày, clopidogrel được hấp thu nhanh. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của clopidogrel không biến đổi (khoảng 2,2-2,5 ng/ml sau khi uống một liều duy nhất 75 mg) xảy ra khoảng 45 phút sau khi uống. Tỉ lệ hấp thu ít nhất là 50%, dựa trên sự bài tiết các chất chuyển hóa của clopidogrel trong nước tiểu.
Phân bố: Clopidogrel và chất chuyển hóa chính trong máu (không có hoạt tính) gắn kết in vitro có thể đảo ngược được với protein huyết tương người (theo thứ tự là 98% và 94%). Sự kết gắn không bão hòa in vitro xảy ra với một phổ nồng độ rộng.
Chuyển hóa: Clopidogrel được chuyển hóa rộng rãi ở gan. In vitro và in vivo, clopidogrel được chuyển hóa theo hai đường chuyển hóa chính: một đường qua trung gian các esterase và dẫn đến sự thủy phân thành dẫn chất acid carboxylic không có hoạt tính (85% lượng chất chuyển hóa trong máu), và một đường qua trung gian nhiều cytochrome P450. Clopidogrel được chuyển hóa lần đầu thành chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hóa tiếp theo của chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel dẫn đến sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính, một dẫn chất thiol của clopidogrel. In vitro, đường chuyển hóa này là qua trung gian CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6. Chất chuyển hóa thiol có hoạt tính, đã được phân lập in vitro, nhanh chóng kết gắn không đảo ngược được với các thụ thể tiểu cầu, qua đó ức chế sự kết tập tiểu cầu.
Thải trừ: Trên người, sau khi uống một liều clopidogrel được đánh dấu với ¹⁴C, khoảng 50% được bài tiết trong nước tiểu và khoảng 46% được bài tiết trong phân trong khoảng thời gian 120 giờ sau khi uống. Sau khi uống một liều duy nhất 75 mg, clopidogrel có thời gian bán thải khoảng 6 giờ. Thời gian bán thải của chất chuyển hóa chính trong máu (không có hoạt tính) là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và liều lặp lại.

Các đối tượng đặc biệt:

Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel không được biết rõ ở những đối tượng đặc biệt này.

• Suy thận: Sau những liều clopidogrel lặp lại 75 mg/ngày trên các đối tượng suy thận nặng (thanh thải creatinin từ 5 đến 15 ml/phút), tác dụng ức chế sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra thấp hơn (25%) so với các đối tượng khỏe mạnh, tuy nhiên, sự kéo dài thời gian chảy máu tương tự như đã thấy trên người khỏe mạnh được dùng clopidogrel 75 mg/ngày. Ngoài ra, sự dung nạp lâm sàng trên tất cả bệnh nhân đều tốt.
• Suy gan: Sau những liều clopidogrel lặp lại 75 mg/ngày trong 10 ngày ở bệnh nhân suy gan nặng, tác dụng ức chế sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra tương tự như đã thấy trên các đối tượng khỏe mạnh. Tác dụng kéo dài thời gian chảy máu trung bình cũng tương tự nhau giữa hai nhóm.
• Chủng tộc: Tỉ lệ lưu hành của các allen CYP2C19 gây nên sự chuyển hóa trung gian và kém của CYP2C19 khác nhau tùy theo chủng tộc (xem Dược di truyền). Trong y văn, chỉ có những số liệu hạn chế trên các quần thể người châu Á để đánh giá ý nghĩa lâm sàng của việc xác định kiểu gen của CYP này trên các tai biến kết cục lâm sàng.

Acid acetylsalicylic (ASA):

Hấp thu: Sau khi hấp thu, ASA trong CLOPIRIN 75/100 được thủy phân thành acid salicylic và đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 giờ sau khi uống, nồng độ ASA trong huyết tương cơ bản không còn phát hiện được sau khi uống thuốc 1,5-3 giờ.

Phân bố: ASA ít gắn với protein huyết tương và có thể tích phân bố biểu kiến thấp (10 lít). Chất chuyển hóa của nó, acid salicylic, có tỉ lệ kết gắn cao với protein huyết tương, nhưng sự kết gắn lại lệ thuộc nồng độ (không tuyến tính). Ở nồng độ thấp (< 100 microgram/ml), khoảng 90% lượng acid salicylic gắn với albumin. Acid salicylic được phân bố rộng rãi đến tất cả các mô và dịch cơ thể, bao gồm hệ thần kinh trung ương, sữa mẹ, và các mô bào thai.

Chuyển hóa và Thải trừ: ASA trong CLOPIRIN 75/100 được thủy phân nhanh chóng trong huyết tương thành acid salicylic, với thời gian bán hủy từ 0,3 đến 0,4 giờ đối với các liều ASA từ 75 đến 100 mg. Acid salicylic chủ yếu được phản ứng kết hợp ở gan để tạo thành acid salicyluric, một phenol glucuronid, một acid salicylic glucuronid, và một số chất chuyển hóa thứ yếu. Acid salicylic trong CLOPIRIN 75/100 có thời gian bán thải trong huyết tương khoảng 2 giờ. Sự chuyển hóa salicylat có thể bão hòa và độ thanh thải toàn thân giảm ở các nồng độ cao hơn trong huyết thanh do khả năng hạn chế của gan trong việc tạo ra acid salicyluric lẫn phenol glucuronid. Sau khi uống những liều độc (10-20 g), thời gian bán thải trong huyết tương có thể tăng trên 20 giờ. Ở liều ASA cao, sự thải trừ acid salicylic tuân theo động học bậc 0 (tức là tốc độ thải trừ hằng định so với nồng độ trong huyết tương), với thời gian bán thải biểu kiến là 6 giờ hoặc cao hơn. Sự bài tiết qua thận của chất có hoạt tính không bị biến đổi tùy thuộc vào pH nước tiểu. Khi pH nước tiểu tăng trên 6.5, sự thanh thải salicylat tự do ở thận tăng từ < 5% lên > 80%. Sau những liều điều trị, khoảng 10% được bài tiết trong trong nước tiểu dưới dạng acid salicylic, 75% dưới dạng acid salicyluric, 10% là phenol glucuronid và 5% là acyl glucuronid của acid salicylic.
Dựa trên các đặc điểm dược động học và chuyển hóa của cả hai hợp chất, ít có khả năng xảy ra các tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng.

 QUI CÁCH ĐÓNG GÓI: Hộp 3 vỉ x 10 viên.

 BẢO QUẢN: Nhiệt độ không quá 30⁰C, tránh ẩm.

 HẠN DÙNG: 24 tháng kể từ ngày sản xuất.

TIÊU CHUẨN: TCCS